Trong một chuyến thám hiểm dọc theo Mũi Hảo Vọng với Pedro Álvares Cabral, tàu của Dias đã tách khỏi hạm đội chính trong chuyến vượt qua Mũi Hảo Vọng. Đi quá xa về phía đông, Dias là người châu Âu đầu tiên nhìn thấy đảo Madagascar và thường được ghi nhận là đã đặt tên đảo São Lourenço, vì nó được tìm thấy vào ngày St. Lawrence (10 tháng 8 năm 1500). Tuy nhiên hòn đảo không phải là không được biết đến: sự tồn tại của nó và tên tiếng Ả Rập, "Đảo mặt trăng", đã được Pêro da Covilhã ghi chép vào năm 1490.

Nỗ lực đi tìm hạm đội chính, Dias đi nhầm qua Mũi Guardafui và vào Vịnh Aden, vùng biển chưa từng được tàu Bồ Đào Nha đi qua. Bị mắc kẹt bởi những cơn gió trái chiều, Dias đã trải qua nhiều tháng đau khổ trong khu vực. Bị tấn công bởi bão và cướp biển, cuối cùng ông phải lên bờ biển Eritrea, tìm kiếm nước và thức ăn cho phi hành đoàn đang chết dần chết mòn. Khi rời khỏi đó, Dias chỉ còn sáu thuyền viên.

Không thể tìm thấy Cabral, con tàu của Diogo Dias dặt dẹo trở về Bồ Đào Nha. Nicolau Coelho, đi đầu đội tiên phong của đoàn thuyền quay về của Cabral, cuối cùng tình cờ gặp Dias tại trạm dừng chân của Bezeguiche (Vịnh Dakar, Sénégal) vào tháng 6 năm 1501. Họ trở về Lisbon cùng nhau.